您如何评价您的团队?您对维持良好的团队合作有什么建议?林宝军:腺病毒每个人都有自己的优缺点,对于一个团队的成员,需要以鼓励为主。
在真核生物中,关于腺三种结构保守的RNA聚合酶(Pol I,Pol II和 Pol IIII)分别介导不同基因的转录,合成不同类型的RNA。结构分析发现RPC7a的N端结构域和RPC6的WH1结构域共同作用在PRC1的clamp上,病毒这个相互作用面与MAF1(Pol III的负调控因子)与clamp结合面正好重叠,病毒而RPC7b则不具备结合在相同位置的能力。
该研究表明,基本情介绍相比较于酵母的Pol III,人源Pol III具有结构保守的催化核心和独特的外周调控模块。在post-translocation状态下,况说明RPC10的C-ribbon表现出高度的柔软性。腺病毒这也与RPC10在Pol III转录终止中的作用相吻合。3月5日,关于腺《细胞研究》(Cell Research)杂志在线发表复旦大学生物医学研究院徐彦辉团队研究论文Structure of human RNA polymerase III elongation complex。在此研究论文审稿过程中,病毒国际上有三个研究小组(上图)发表了关于人源Pol III的研究工作,病毒基本结构模型相似,但着重点各有不同,从多个角度共同揭示了人源Pol III的结构特征以及可能的转录调控机制。
RPC10是具有核酸内切酶活性并且发挥转录校准功能的亚基,基本情介绍其N端结构域稳定结合在RPC4-RPC5二聚体上,而C端结构域在不同的状态下会发生大的构象变化。中科院生物物理所成像中心、况说明国家蛋白质中心、况说明上科大冷冻电镜中心,以及正在建设中的复旦大学上海医学院电镜中心,对该研究的数据收集给予了重要的支持。复旦大学博士生包娓娓和徐薇为本论文共同第一作者,腺病毒黄志力和李文献为论文的共同通讯作者。
研究人员利用D1R-Cre小鼠,关于腺通过在体光纤钙信号和脑电-肌电记录,发现多巴胺D1R阳性神经元在七氟烷麻醉诱导期活性下降,在苏醒期活性增加。抑制D1R神经元活性,病毒其作用相反。3月11日,基本情介绍相关研究成果以Nucleus accumbens neurons expressing dopamine D1 receptors modulate states of consciousness in sevoflurane anesthesia为题发表于国际著名期刊Current Biology。况说明Science将一般麻醉剂如何发挥作用列为125个科学前沿问题之一。
利用化学遗传学方法,特异性激活伏隔核D1R阳性神经元,小鼠对七氟烷麻醉的敏感性降低,七氟烷麻醉诱导延缓、但苏醒加快。复旦大学基础医学院黄志力课题组与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李文献课题组合作研究发现,发现位于基底神经节和边缘系统交界处的伏隔核(Nucleus Accumbens, NAc)中一类抑制性γ-氨基丁酸能神经元亚群—多巴胺D1受体(R)阳性神经元调控七氟烷全身麻醉作用。
全身麻醉药应用至今已有170余年,可使病人产生意识消失、镇痛等作用,保证手术顺利进行。通过光遗传学结合脑电-肌电记录和行为学分析,发现473 nm蓝光特异性激活持续稳定麻醉状态的小鼠伏隔核D1R阳性神经元,能迅速诱导大脑皮层活化和行为苏醒。这些研究提示:全麻药作用机制可能与睡眠-觉醒调节神经环路存在交叉。之前,黄志力课题组发现伏隔核D1R阳性神经元在生理性觉醒调节中发挥重要作用
卵巢癌是一种易被忽视、病死率最高的妇科肿瘤,虽然其发病率并不高,但发病部位隐匿、症状不典型,80%患者发现时已是晚期,且70%晚期卵巢癌患者会在2-3年内复发。此前,该研究团队曾在2020年5月30日就SOC-1研究成果在ASCO会议上做了口头报告。虽然国内医生和患者多数认可复发卵巢癌的手术治疗,但一直以来,复发卵巢癌手术并没有被随机对照研究证实,是国际妇科肿瘤领域共同期待解决的重要临床问题。牵头单位2004年,在美国权威杂志,癌症(Cancer)杂志上,发表了国际上第一个复发卵巢癌手术的前瞻性(非对照)临床试验。
手术组中位PFS较非手术组提高5.5个月而美国同类研究,GOG-0213研究并没有明确的患者选择标准,在中国SOC-1研究明确提出了可以手术患者的选择标准。文章提出,铂敏感,第一次复发卵巢癌,二次手术显著提高了无进展生存时间,是否选择手术,建议咨询有条件的医院。
手术组和非手术组,并没有生活质量上的差异。蓝线-手术组术后肿瘤无残留SOC-1研究是中国妇科肿瘤医生历经14年潜心设计、克服种种现实困难、完成度颇高的中国第一项卵巢癌手术相关的III期随机对照临床研究,为复发卵巢癌二次手术提供了更高级别的循证医学证据,并有望在未来改变复发卵巢癌的临床实践。
标准采用2011年复旦大学牵头,国际多中心回顾性研究,国际合作拟合模型 iMODEL评分,结合PET-CT检查,即分期、初次手术残癌大小、无铂治疗间期、一般状况的ECOG评分、复发时CA125水平和复发是否有腹水,6项指标,总共11.9分,iMODEL≤4.7分为入选标准。然而,中国成果在文章附件中给出了重要提示:如果手术切不干净肿瘤,反而对患者不利,手术效果将不如化疗(图3),这一点上与美国GOG-0213观点是一致的。首次证明手术获益的最大人群,但同时警示不恰当的手术反而有害,并指明适合每个复发卵巢癌患者的治疗路径。SOC-1研究的报道仅仅是中期结果,研究在继续、患者治疗仍在继续、随访在继续、新标准的探索也在继续。相比于美国研究,中国SOC-1研究进一步提出衡量肿瘤治疗疗效的新标准,更关注肿瘤复发后患者是否有长期无病生存,即英文的tumor free。3月8日,肿瘤领域顶级期刊《柳叶刀-肿瘤》(Lancet Oncology)在线发表了复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科主任臧荣余团队的研究论文《铂敏感复发卵巢癌二次减瘤术对比单纯化疗的,3期多中心、随机对照SOC-1研究》(研究设计见图1)。
制图:实习编辑:责任编辑:李沁园。SOC-1研究流程图此次臧荣余团队研究的主要结果为:7年入组铂(化疗)敏感,第一次复发(第一次治疗结束后,间隙不少于6个月)卵巢癌患者357例,中位随访时间36个月。
臧荣余为通讯作者,浙江省肿瘤医院朱笕青和复旦大学附属中山医院史庭燕为共同第一作者。是选择手术治疗还是化疗?目前,我国卵巢癌诊疗并未规范化,针对复发卵巢癌也并没有普遍接受的标准诊疗模式,这些都长期困扰着医生和患者。
总生存(OS)的数据还不成熟,中期分析的手术组OS为58.1个月,而非手术组为53.9个月,两组目前没有差异。中国SOC-1研究,首次肯定了复发卵巢癌手术是有价值的,并创新了复发卵巢癌诊疗模式。
二次手术是否是复发卵巢癌标准治疗,仍然需要长期生存数据支持。美国GOG-0213非手术组生存略优于手术组,隐含的意义是一样的。2014年,美国妇科肿瘤协会白皮书重点关注了国际上三项平行随机对照3期临床研究,包括上海妇科肿瘤协作组(SGOG)的SOC-1研究、美国的GOG-0213研究,以及德国的DESKTOP 3研究,三项研究的主要目的旨在证实二次减瘤手术能否成为复发卵巢癌的标准治疗。手术组的无进展生存期(PFS)较单纯非手术组延长了近半年,17.4个月对比 11.9个月(图2)。
肿瘤是否完全切除情况下,总生存OS结果差异。2019年,美国GOG-0213研究发表在新英格兰医学杂志,研究结果发现复发卵巢癌患者实施手术并不能为其带来生存获益,相反,非手术组的总生存还比手术组多了近14个月(64.7个月对比50.6个月)。
因此,许多罹患卵巢癌的病人长期处于肿瘤复发和治疗的过程中,给患者本人及其家庭,以及社会带来沉重负担。此次刊发的SOC-1研究成果创新了复发卵巢癌的诊疗模式,为铂敏感复发卵巢癌二次手术提供了更高级别的循证医学证据,并有望在未来改变复发卵巢癌的临床实践。
大约还需要两年半左右的随访时间。中国SOC-1研究成果虽然是初步结果,但否定了美国研究GOG-0213的结果,二次手术在合适的患者中可以考虑。
该研究区别于其他两个研究设计的主要点在于:84%的患者使用了贝伐单抗(一种抗肿瘤新生血管泛靶点)维持治疗,但作者在文章中并没有提及阴性结果的原因是否是靶向治疗的原因,也未提供相关的证据。这是我国首个在卵巢癌领域由研究者发起,多中心参与的自主临床研究(Type A研究,一种与药物不相关,科研机构拥有完全知识产权的临床试验)。95%患者接受了PET-CT检查,如果PET-CT评估肿瘤可以切除,将不考虑CA125数值,但总分仍然必须 ≤4.7。手术的肿瘤完全切除率高达77%。
中国SOC-1研究参与的每家中心,复旦大学附属中山医院、浙江省肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院,四家医院的卵巢癌年手术量均超过200例,关键是复发卵巢癌手术都具有丰富的临床经验。手术切净与切不净不是所有妇科肿瘤手术医生能够明确的、也不是手术记录能够明确的。
红线-手术组术后肿瘤有残留。iMODEL评分加上PET-CT是患者选择手术的标准。
复旦中山卵巢癌团队国际上首次提出探索性终点指标,累积无治疗生存时间(accumulating treatment-free survival, TFSa),并且中期分析发现,手术组长期的TFSa优于非手术组,46.8个月对比42.4个月相比于美国研究,中国SOC-1研究进一步提出衡量肿瘤治疗疗效的新标准,更关注肿瘤复发后患者是否有长期无病生存,即英文的tumor free。