前期在模式动物秀丽隐杆线虫的研究中发现上皮细胞中唾液素同源蛋白CIMA-1通过胶质细胞调控突触空间位置的特异性，全面转型即突触特异性受到上皮细胞-胶质细胞轴的调控(Shao et al.,Cell.154:337-350,2013)。
通过《数学建模》课程的学习，电动化沃希望广大同学能更好地体会这三句话，并且努力地实践这三个方面的要求。这学期，尔沃决定有变化数学建模是数学科学研究的关键环节，是实践‘做问题驱动的应用数学理念的重要环节，也是复旦应用数学的一面旗帜。
课程目标通过一些案例，明年初停介绍一些常用的数学模型及基本方法。正因为这样，产柴油车数学建模永远会呈现一个生机蓬勃的状态，总是生动活泼、与时俱进的。要对一个现实问题建立其数学模型，全面转型是没有一个固定的模式可套的。数学建模的学习和训练，电动化沃数学建模的认识与实践，着重点不在广度，而在深度。吴宗敏老师的讲课非常有意思、尔沃决定有营养。
说到特冠病毒肺炎何时出现拐点？何时能够结束？第一线的医务人员正在英勇无畏地奋战，明年初停媒体及网上也有种种的预测，明年初停但不少是根据现有疫情的实际数据加以推断的，对疫情的走向似乎尚缺乏一个明确而长效的定量预测。数学建模的学习与训练，产柴油车靠的主要不是知识的灌输，而是靠深入的感悟与体验。基于精细分期的减数分裂重组过程表观遗传组的建立作为减数分裂系列研究的一部分，全面转型为了阐明表观遗传是否以及如何调控减数分裂同源重组，全面转型此次研究在纯化各级生精细胞的基础上，将减数分裂前期I细胞细分为7个时期进行研究（图1），结合ChIP-seq技术，分析了包括H3K4me3在内的8种组蛋白修饰在减数分裂前后的动态变化。
那些快速消失的H3K4me3信号强度与宽度均最弱，电动化沃且为较晚产生。同时，尔沃决定研究者根据所上述表观遗传规律，发现了4537个潜在的DSB热点，其中置信度最高的302个位点值得后续进行深入的机理分析。本文不仅为同源重组命运决定和交叉稳态的调控研究提供了新视角，明年初停也证实了遗传物质交换机制和表观遗传调控的相关性。同源重组是减数分裂的核心事件，产柴油车它不仅是减数分裂过程中遗传物质交换的基础，也是同源染色体正确分离的保障。
应用NOMe-seq，观察了DNA甲基化以及染色质开放状态的动态变化（图1），揭示了之前难以发现的减数分裂前期I细胞演化的未知规律。e. PRDM9结合基序在上述四种类型中的富集情况
尽管已知PRDM9及其介导的H3K4me3修饰在在多数哺乳动物DSB热点选择中发挥着关键作用，但是，关于PRDM9介导的H3K4me3在DSB修复过程中是如何演化的，PRDM9及其介导的H3K4me3是否参与调控DSB修复过程即同源重组命运决定，以及其它表观修饰因子是否也在其中发挥作用等，目前均不清楚。根据生成和消失时间，研究人员继而将与重组热点相关的H3K4me3分为四种类型，发现早期产生的H3K4me3信号强度与宽度均最强，且富集了更长的PRDM9结合基序（图2b-e）。鉴于体外实验证实PRDM9具有催化H3K4me1的活性，研究人员推测H3K4me1可能是PRDM9催化产生H3K4me3过程的中间态，而早出现的H3K4me1则提示重组热点决定发生的时间可能更早。蓝斐、童明汉与汤富酬为论文共同通讯作者。
那些快速消失的H3K4me3信号强度与宽度均最弱，且为较晚产生。结果显示，PRDM9介导的H3K4me3修饰在细线期(Leptotene)开始生成，至偶线期中期达到峰值，随后逐步消失（图2a）。遗传变异是否与表观遗传调控有关？这是学术界长期关注的问题。随后，断裂位点经5末端切割、单链入侵等而使DSB获得修复。
本文不仅为同源重组命运决定和交叉稳态的调控研究提供了新视角，也证实了遗传物质交换机制和表观遗传调控的相关性。有意思的是，在偶线期阶段可以明显观察到DSB核心区域核小体H3K4me1被H3K4me3所替代的情况。
PRDM9介导的H3K4me3修饰的特性a. PRDM9介导的H3K4me3代表性UCSC track，浅红色背景指示PRDM9介导的H3K4me3信号。这种H3K4me3动态变化与DSB修复过程中同源重组中间产物的演变高度相关，提示PRDM9介导的H3K4me3可能参与了DSB修复过程。
这些结果表明早期生成的PRDM9介导的H3K4me3可能通过影响同源重组稳定中间体dHJ(double Holliday Junction)，从而进一步调控交叉形成，而那些弱而快速消失的则指导生成非交叉。该假说将是相关团队的下一个重点研究目标。同源重组是减数分裂的核心事件，它不仅是减数分裂过程中遗传物质交换的基础，也是同源染色体正确分离的保障。综上所述，本研究系统地阐述了PRDM9介导的H3K4me3以及H3K4me1、H3K36me3、H3K27ac、H3K9me2和染色质开放在减数分裂过程及其前后的动态变化，阐明了PRDM9及其介导的H3K4me3修饰与DSB命运决定的相关性，提出了PRDM9及其介导的H3K4me3修饰不但能决定DSB位点选择，而且可能调控DSB形成后的修复过程，从而决定DSB命运的假说。最终在同源染色体之间形成交叉（Crossover）或非交叉（Non-Crossover），其中，大部分DSBs修复形成非交叉，大约仅有10% DSBs修复生成交叉。基于精细分期的减数分裂重组过程表观遗传组的建立作为减数分裂系列研究的一部分，为了阐明表观遗传是否以及如何调控减数分裂同源重组，此次研究在纯化各级生精细胞的基础上，将减数分裂前期I细胞细分为7个时期进行研究（图1），结合ChIP-seq技术，分析了包括H3K4me3在内的8种组蛋白修饰在减数分裂前后的动态变化。
同时，观察到重组热点区域的染色质与全基因组相比更加开放。应用NOMe-seq，观察了DNA甲基化以及染色质开放状态的动态变化（图1），揭示了之前难以发现的减数分裂前期I细胞演化的未知规律。
与H3K4me3类似，相比于其它类型，早期产生的H3K36me3与H3K27ac具有更强的信号强度与宽度，染色质也最为开放，提示H3K36me3, H3K27ac以及染色质开放可能与H3K4me3一起共同在DSB命运决定中发挥调控作用。同时，研究者根据所上述表观遗传规律，发现了4537个潜在的DSB热点，其中置信度最高的302个位点值得后续进行深入的机理分析。
以小鼠为例，减数分裂同源重组起始于SPO11和GM960复合物所介导的DNA双链断裂 (Double-Stranded Breaks, DSBs)。除上述修饰外，本研究还发现了H3K36me3与H3K27ac也富集于重组热点，而H3K9me2修饰则缺失于重组热点。
在减数分裂过程中，同源染色体的非姐妹染色单体间发生配对、联会和重组交换，而非同源染色体分配时自由组合，从而使配子呈现遗传多样化，增加了后代的适应性。e. PRDM9结合基序在上述四种类型中的富集情况。据悉，中国科学院分子细胞卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）陈瑶博士，复旦大学生物医学研究院吕瑞途博士、荣博文博士生，北京大学未来基因诊断高精尖创新中心博士生郑宇轩与中国科学院分子细胞卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）林震博士为论文共同第一作者。DSB位点并非随机分布，而是具有明显的偏好性，称之为热点（hotspot）。
因此，减数分裂是保证物种繁衍、染色体数目稳定和物种适应环境变化而不断进化的基本前提。与H3K4me3相比，H3K4me1修饰在重组热点上出现得更早，消失得更晚，并且覆盖了更多的核小体。
同时，越早产生的H3K4me3越晚消失。因为难以获取高纯度的各种亚型的哺乳动物减数分裂前期I细胞，所以同源重组命运决定机制一直是哺乳动物减数分裂研究的难点和热点。
c-d. mZ阶段H3K4me3修饰信号的平均宽度与强度在上述四种类型中的比较。b. 热图展示了H3K4me3信号强度，依据H3K4me3修饰的周转时间将其分为四种类型。
有意思的是，不论H3K36me3与H3K27ac的富集，还是H3K9me2的缺失，抑或染色质的开放，均随Prdm9敲除而变化，表明上述表观因子均为PRDM9依赖性的。童明汉课题组曾经基于上述体系与汤富酬、李劲松课题组合作，于2018年7月30日在《细胞研究》（Cell Research）上发表了题为Single-cell RNA-seq uncovers dynamic processes and critical regulators in mouse spermatogenesis的论文，绘制了精子发生过程中生精细胞转录组的动态变化图谱，系统地阐明了这种动态变化的可能分子基础，为哺乳动物精子发生调控的分子机制研究提供了基础数据。其过程高度复杂且受到严密调控。童明汉课题组此前建立了分离小鼠任意类型生精细胞的技术体系，这使获取高纯度同步发育的任意类型生精细胞成为现实，因此有可能对精子发生过程中关键生物学事件的分子机制进行精细研究。
与之前PRDM9决定DSB热点研究不同，该文提出PRDM9及其介导的H3K4me3协同局部染色质环境可能参与了DSB修复过程，与同源重组命运决定相关。近日，复旦大学生物医学研究院研究员、复旦大学附属中山医院兼职教授蓝斐课题组与中科院分子细胞卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）研究员童明汉课题组、北京大学研究员汤富酬课题组合作在《细胞研究》（Cell Research）上发表论文Refined spatial temporal epigenomic profiling reveals intrinsic connection between PRDM9-mediated H3K4me3 and the fate of double-stranded breaks。
发现早期生成的DSBs更倾向于修复形成交叉。减数分裂为生殖细胞所特有的生物学事件，是生物有性生殖的基础
机制上，团队发现MSN能够与核蛋白NONO相互作用。体内外实验发现MSN显著促进乳腺癌的进展，并且这种现象强烈依赖于其558位点苏氨酸残基的磷酸化。
